疫苗联合接种在儿童中已经是一个长期的实践，被证明在提高疫苗接种效率和增加免疫覆盖率方面是安全有效的。然而，随着推荐给成人的疫苗数量不断增加，而成人与医疗服务提供者接触的机会相对有限掌心策略，成人疫苗联合接种作为一种提高疫苗接种覆盖率和改善公共卫生的常规实践，显得尤为重要。
2021年，COVID-19疫苗推出，关于其与季节性流感疫苗相互作用的问题引发了诸多关注。世界卫生组织（WHO）审查了未发表的数据，以评估这两种疫苗在成人中联合接种的益处和风险。此后，更多的研究支持了COVID-19和季节性流感疫苗的联合接种。
随着疫苗种类的不断增加，成人疫苗联合接种的安全性、有效性和可接受性成为了一个重要的研究课题。近期，Influenza and Other Respiratory Viruses期刊发表了一篇研究综述，综述旨在全面评估成人疫苗联合接种的潜在反应原性和对有效性的影响，以期为预防公卫工作者提供有价值的参考。
doi: 10.1111/irv.70090.
展开剩余91%研究方法为了进行这项叙述性综述，研究者在Medline中检索了与“流感疫苗”或“疫苗接种”相关的研究文章，并结合了“同时”、“伴随”、“并发”和“组合”等检索词。此外，还对Medline进行了另一次检索，结合了“流感疫苗”或“疫苗接种”与“RSV”、“COVID”和“Tdap”等单独检索词。同时，研究者还检查了提取文章的参考文献，以寻找其他潜在的相关文章。所有文章均经过仔细审查，排除了与疫苗联合接种无直接关系的文献。
联合接种的安全性与有效性结果01 流感疫苗与COVID-19疫苗联合接种
表1概述了已发表的COVID-19和流感疫苗联合接种的临床试验结果。
表1|已发表的COVID-19加流感疫苗联合给药研究总结
安全性
在对流感疫苗和COVID-19疫苗联合接种的研究中，没有发现严重的安全性问题。所有随机对照试验（RCT）均显示，不良事件（AE）较少且各组间平衡。Janssen等人指出，大多数AE为轻度至中度且自限性。
多个国家在2021-2022年流感季节实施联合接种后，未发现安全警报。Moro等人对2021-2022年疫苗不良事件报告系统（VAERS）的审查也证实，没有异常或非预期的AE模式。
反应原性
所有RCT均确定联合接种具有可接受的反应原性。最常见的报告事件为轻度至中度注射部位疼痛和轻度至中度疲劳、头痛和肌痛。Naficy等人发现，联合接种组的注射部位疼痛更为频繁。其他研究发现，仅接种流感疫苗的组反应原性较低，AE较少。Toback等人发现，与单独接种COVID-19疫苗相比，联合接种的反应原性更常见，这一发现得到了Moro等人对VAERS数据库的审查的支持。
Hause等人对CDC的V-SAFE（一种基于智能手机的主动安全监测系统）的评估显示，与单独使用mRNACOVID-19疫苗相比，联合接种与接种后一周内全身反应报告的显著增加相关。具体而言，流感疫苗与辉瑞疫苗联合接种的报告增加了8%，与Moderna疫苗联合接种的报告增加了11%。研究作者认为，这些小幅增加可能是由于那些同时接受COVID-19疫苗接种和流感疫苗的人与那些只接受COVID-19加强剂的人之间的残留混杂造成的，并且可能没有临床意义。
免疫原性
大多数研究发现，联合接种不会导致免疫干扰。Toback发现，当与流感疫苗联合接种时，NovavaxCOVID-19疫苗的免疫原性略有下降（可能归因于研究组的非随机化性质），但没有证据表明干扰流感疫苗。Gonen等人得出结论，联合接种导致抗刺突免疫球蛋白G滴度轻度下降，但未报告COVID-19感染，联合接种的免疫应答并不明显劣于单独接种COVID-19疫苗。Pattinson等人确定掌心策略，在同一组或不同组中联合接种流感和二价COVID-19疫苗不会强烈影响对任一疫苗的抗体应答。
Choi等人的开放标签、非随机研究发现，联合接种组对OmicronBA.5的免疫应答高于序贯接种组；与此相反，联合接种劣于对野生型（或祖先）SARS-CoV-2株的序贯接种。研究作者假设，与多种异源抗原联合接种可能会影响免疫印记。他们补充说，祖先菌株在目前流行的COVID-19病毒中所占比例极小。Choi等人得出结论，联合接种诱导了足够的免疫原性，但不能排除潜在的干扰。
Radner等人的前瞻性、开放标签、队列研究确定，与单独的COVID-19加强疫苗相比，联合接种，特别是与辉瑞COVID-19加强疫苗联合接种，导致免疫原性降低。他们认为，较低的免疫原性可能导致更多的突破性感染，但结论是，他们发现的临床相关性需要进一步评估。
02 流感疫苗与RSV疫苗联合接种
表2总结了已发表的流感病毒和RSV疫苗联合接种的研究。
表2|已发表的流感与RSV疫苗联合给药研究总结
安全性
在对流感疫苗和RSV疫苗联合接种的研究中，没有发现安全性问题。所有临床试验均发现联合接种耐受性良好。AE在RSVpreF组间相似，没有严重AE被认为与研究疫苗相关。未发现局部或全身征集性和非征集性AE有临床意义的差异。
反应原性
试验发现，联合接种疫苗的人群发生的局部和全身不良事件多为轻度至中度，持续时间较短，3级不良事件较少。观察到的非征集性不良事件、严重不良事件和潜在免疫介导疾病在各组之间均衡，未发现事件聚集或安全性问题。
Clark等人确定，联合接种后报告的征集性全身性AE比单独接种每种疫苗后报告的频率更高。然而，认为该结果不具有临床相关性，因为联合接种组未证明这些事件的严重程度或持续时间增加。
Baber等人发现，大多数全身和局部反应是轻微的，并且在接种RSVpreF疫苗后比安慰剂后发生的频率更高。大多数局部反应（例如，注射部位疼痛、发红和肿胀）是短暂的，持续时间较短。
免疫原性
我们回顾的研究一致认为，对于所有年龄段，RSVpreF疫苗与流感疫苗联合接种不影响RSV免疫原性，无论剂量水平或制剂如何。Athan等人发现，单独接种流感疫苗的应答与联合接种RSVpreF疫苗的应答相似或略低，H3N2的血凝抑制（HAI）滴度低于其他流感病毒株，但符合非劣效性标准。作者没有说明这一发现的临床相关性。
Falsey等人的剂量探索研究表明，无论剂量水平或剂型如何，RSVpreF和流感疫苗联合接种均不会影响RSV免疫原性。然而，正如Athan等人的研究所见，联合接种对流感疫苗的免疫应答倾向于低于单独使用流感疫苗。对流感疫苗的免疫应答降低在年轻成人中比在老年人中更明显，作者指出，干扰的原因尚不清楚，但指出RSVpreF是一种相对免疫显性的抗原。
流感疫苗与其他疫苗联合接种
03 带状疱疹疫苗与流感疫苗
Schwarz等人的随机对照试验显示，在50岁及以上的成年人中同时接种带状疱疹和流感疫苗不会干扰任何一种疫苗的免疫应答，也不会产生安全性问题。同时接种时，一些一般反应更频繁。总体而言，带状疱疹疫苗的局部和全身反应原性高于流感疫苗。在第二剂带状疱疹疫苗后，两组的局部和全身反应发生率相似。
04 20价肺炎球菌结合疫苗（PCV20）与流感疫苗
Cannon等人在65岁及以上成人中进行的20价肺炎球菌结合疫苗（PCV20）加流感疫苗的随机、双盲研究发现，与单独使用任一种疫苗相比，联合接种导致所有20种肺炎球菌血清型和所有4种流感疫苗株的免疫应答非劣效。PCV20与流感疫苗联用和未联用的安全性特征相似；各组局部反应和全身事件的严重程度大多为轻度或中度；与单独给药相比，联合接种后报告的轻度和中度疲乏更常见，但这些结果不具有临床意义；各组报告的AE发生率相似，没有严重AE被认为与疫苗相关。
05 COVID-19、流感和Tdap疫苗
Chen等人进行了一项前瞻性试验，以评估孕妇同时接种COVID-19、流感以及破伤风、白喉和无细胞百日咳（Tdap）联合疫苗的情况。他们没有发现安全问题，疫苗之间也没有负面相互作用。值得注意的是，作者确定，即使没有接种流感疫苗，接种至少三剂COVID-19疫苗也能保持对甲型流感的保护（但不包括B型流感）。虽然作者没有提供这种针对甲型流感的间接保护机制，他们强调，孕妇继续接种流感疫苗是必要的，特别是因为对B型流感没有类似的保护作用。
联合接种的临床意义与未来展望本综述发现，成人疫苗联合接种对我们评估的所有组合都是安全的。大多数不良事件（AE）通常为轻度至中度，持续时间较短。一些研究显示，联合接种的反应原性略高，但很少或没有严重AE或安全信号。几乎所有的研究都证实，联合接种对两种疫苗的免疫应答没有显著影响。在少数几项确定联合接种导致免疫应答下降的研究中，一些证据表明，由于ACIP建议同时接种COVID-19和流感疫苗在2021-2022年流感季节之前，但比率仍然很低。
联合接种的获益，是显而易见的Chen等人得出结论，根据世卫组织对产前疫苗接种的建议，COVID-19、流感和Tdap联合接种是一种安全可行的策略，可以增加孕妇及其新生儿对这些疾病的保护。Izikson等人指出，COVID-19和流感疫苗联合接种可以降低发病率和死亡率。几位作者认为成人疫苗联合接种可以缓解卫生系统的压力。Melgar等人建议，供应商在决定是否将其他疫苗与RSV疫苗联合接种时，应考虑患者是否使用了当前推荐的疫苗，患者返回接受额外疫苗剂量的可行性，患者患疫苗可预防疾病的风险，疫苗反应原性特征，患者的偏好。
联合接种的好处大于风险。它为接种者提供了便利，有助于及时增加推荐疫苗的接种。因此，更多的人可以预防疫苗可预防的疾病，包括那些不能耐受疫苗接种的人，由于社区免疫。联合接种减少了错过机会的数量，使成年人及时了解推荐的疫苗接种。避免错过由于许多成年人与医疗系统的互动有限，因此接种疫苗的机会在成年人中可能特别重要。总而言之，由于联合接种减少了接种疫苗所需的就诊次数，因此有助于有效利用医疗资源，从而降低护理成本。
局限性：本研究综述得出了令人鼓舞的结果，但仍有一些问题需要进一步探讨。首先，研究的随访时间相对较短，对于长期疗效和安全性的影响尚需更长时间的观察。其次，尽管研究在不同亚组中观察到了一致的结果，但由于样本量的限制，某些亚组分析可能缺乏足够的统计学把握度。未来的研究可以进一步扩大样本量，延长随访时间，以更全面地评估联合接种方案的长期疗效和安全性。
未来的研究可以探索联合接种在不同治疗阶段的应用，如在早期复发或难治性cHL患者中的疗效。同时，结合生物标志物的研究可能有助于识别更有可能从联合接种中获益的患者群体，从而实现精准治疗。例如，通过检测PD-L1表达水平或其他免疫相关标志物，可以筛选出对PD-1阻断治疗更为敏感的患者，从而优化治疗方案，提高治疗效果。
对老年患者的特殊意义本研究综述的另一个重要贡献是为老年晚期cHL患者提供了一种新的治疗选择。在以往的研究中，老年患者往往因无法耐受传统化疗方案的毒性而被排除在外。然而，在本研究中，接受联合接种的老年患者与年轻患者具有相似的治疗效果，且未显著增加发病率或死亡率。这表明联合接种方案对于适合的老年患者来说是一种安全有效的治疗选择。未来的研究可以进一步探索联合接种方案在老年患者中的应用，特别是在那些身体状况较差、无法耐受传统化疗方案的老年患者中。
联合接种的应用前景本研究综述表明，成人疫苗联合接种在我们评估的所有组合中均显示出良好的安全性、有效性和可接受性。与传统的单独接种方案相比，联合接种方案不仅在免疫原性方面表现出色，还在减少不良事件和提高患者依从性方面具有显著优势。同时，联合接种方案在减少放射治疗使用方面取得了重要进展，这对于改善患者的长期预后具有重要意义。此外，联合接种方案在老年患者中的良好耐受性为其在老年晚期cHL患者中的应用提供了依据。
基于文中体现的研究成果，联合接种方案有望成为成人疫苗接种的新标准。然而，在将这一方案应用于临床实践之前，仍需进一步的研究来验证其长期疗效和安全性。同时，结合生物标志物的研究将有助于实现精准治疗，提高治疗效果。总之，联合接种方案为成人疫苗接种带来了新的希望，我们期待未来的研究能够进一步证实其临床应用价值，为患者带来更多的福音。
临床实践中，预防公卫工作者可以考虑将联合接种方案纳入成人疫苗接种策略中，特别是在那些对传统接种方案耐受性较差或存在复发风险的患者中。同时，医生应密切关注患者在治疗过程中的不良反应，并根据患者的具体情况进行个体化的治疗调整。通过不断优化接种方案，我们有望进一步提高成人疫苗接种的覆盖率，改善患者的生存质量和预后。
参考文献
Tan L, Trevas D, Falsey AR. Adult Vaccine Coadministration Is Safe, Effective, and Acceptable: Results of a Survey of the Literature. Influenza Other Respir Viruses. 2025 Mar;19(3):e70090. doi: 10.1111/irv.70090. PMID: 40045565; PMCID: PMC11882748.
来源：Vaccine前沿
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